La rivoluzione dell'RNA messaggero

Nessuno ne aveva sentito parlare, o quasi, fino all'anno scorso, e ora il destino del mondo sembra dipendere da esso: l'RNA messaggero. Questa molecola naturale, riprodotta sinteticamente per creare un nuovo tipo di vaccino, sta rivoluzionando la medicina. Il ruolo dell'RNA (acido ribonucleico) nel suo stato naturale, come sappiamo, è quello di fornire alle nostre cellule le informazioni che permettono loro di funzionare. Nel caso del Covid-19, l'RNA messaggero sintetico avrà come bersaglio una specifica proteina del virus, quella che gli permette di entrare nel corpo.

Oltre ai vaccini Covid già disponibili, sono in corso studi clinici avanzati per i vaccini contro il cancro. Altre applicazioni sono previste, per un uso terapeutico illimitato - almeno teoricamente. Steve Pascolo, immunologo e pioniere della ricerca sull'RNA messaggero, e Olivier Michielin, oncologo al CHUV e professore all'Università di Losanna (UNIL), forniscono un aggiornamento.

Steve Pascolo, immunologo e ricercatore presso l'Università di Zurigo, lavora da più di vent'anni sulla tecnica del vaccino a RNA messaggero. Quando gli si chiede perché ci sia voluta la crisi del Covid per far uscire dall'ombra questa rivoluzione medica, risponde senza esitazione: "A causa del pregiudizio della comunità medica e scientifica sull'instabilità di questa molecola. Pensavano che non si potesse fare una medicina da qualcosa di così instabile. Per vent'anni, tutte le mie richieste di finanziamento sono state respinte. Ho anche perso il mio lavoro all'ospedale di Zurigo tra il 2010 e il 2012. Non volevano nemmeno vedere i risultati che stavo ottenendo."

Il lavoro degli ultimi vent'anni è stato quello di migliorare la stabilità dell'RNA sintetico nel corpo, capendo come viene distrutto dagli enzimi e modificando un po' la sua formula in modo che gli enzimi non lo riconoscano così facilmente. "E ci siamo riusciti. Invece di essere presente nel corpo per qualche ora, come con i vaccini sperimentati vent'anni fa, oggi resiste per qualche giorno. È ancora instabile, ma il fatto che venga finalmente distrutto completamente è una misura di sicurezza molto importante."

L'altra soluzione per migliorare l'instabilità dell'RNA era il modo in cui veniva trasportato nel corpo, come spiega il professor Olivier Michielin, capo del Centro di oncologia di precisione al CHUV: "L'idea era quella di far arrivare l'RNA nelle cellule giuste senza che fosse degradato. Per proteggerlo dagli enzimi, è contenuto all'interno di una sorta di piccole gocce, le nanoparticelle, che lo proteggono. Questa tecnologia di imballaggio è rivoluzionaria." Per dei vaccini che oggi sono molto più efficaci di quelli delle prime prove.

"L'RNA rappresenta un intermediario tra il bagaglio genetico, che è il DNA, e ciò che serve per costruire la risposta immunitaria, cioè le proteine, spiega Olivier Michielin. L'RNA in quanto tale non ha la capacità di modificare il DNA, come è stato suggerito. Questi vaccini hanno dimostrato di essere estremamente sicuri, come dimostrano i dati sulla tossicità e sugli effetti collaterali. Tutti i farmaci presentano effetti collaterali e quelli dei vaccini RNA sono totalmente giustificati dato il rapporto costi-benefici eccezionalmente buono."

Steve Pascolo è ancora più esplicito: "La gente deve ricordare che l'RNA messaggero è ovunque nel corpo, in ogni cellula, perché è il messaggero tra il DNA e le proteine. Ogni nostra cellula funziona producendo costantemente RNA messaggero. Tutti gli esseri viventi lavorano con l'RNA messaggero, lo si mangia ogni giorno nell'insalata, lo si respira in continuazione perché è nelle particelle che si trovano nell'aria."

Il ricercatore avanza un altro argomento: "I vaccini contro il morbillo, la parotite e la rosolia sono vaccini a RNA messaggero. Certamente RNA naturale. Per i nuovi vaccini, l'RNA viene prodotto sinteticamente, il che è molto più pulito e sicuro. Ciò che si inietta viene eliminato completamente dall'organismo molto rapidamente."

Questa è una delle maggiori preoccupazioni del pubblico: possiamo fidarci dei vaccini che vengono sviluppati così rapidamente? Olivier Michielin è rassicurante: "Quando Covid-19 è apparso, questa tecnologia era già utilizzata per i vaccini personalizzati in oncologia; questo è ciò che ha reso possibile adattare questi vaccini contro un'altra malattia in tempo record."

Anni di ricerca in oncologia hanno portato alla nascita fulminea di vaccini a RNA contro il Covid-19. Olivier Michielin spiega: "Covid-19 ha permesso di verificare l'efficacia di questi vaccini, che non erano mai stati impiegati su questa scala. La competenza clinica acquisita e le enormi risorse finanziarie messe a disposizione permetteranno un forte ritorno in oncologia. BioNTech e Moderna stanno attualmente riprendendo le loro prove, ma ora armati di una tecnologia convalidata su larga scala e di risorse finanziarie senza precedenti."

Steve Pascolo conferma questa straordinaria spinta della pandemia, che ha portato a massicci investimenti nell'uso dell'RNA messaggero: "Non solo sotto forma di vaccini, ma anche di terapie. Questo stimolerà la ricerca e porterà a ottenere dei trattamenti. Oltre ai vaccini per il cancro e le malattie cardiovascolari, un certo numero di studi terapeutici sono già in fase avanzata: "Moderna, per esempio, sta conducendo studi clinici per rigenerare i vasi sanguigni nel cuore dopo un infarto."

"I migliori obiettivi per costruire l'immunità contro il tumore", spiega Olivier Michielin, "sono infatti le sue mutazioni. Per diventare aggressivo, il tumore ha bisogno di ancorare mutazioni nel suo genoma. L'obiettivo è quello di aumentare la risposta immunitaria contro queste mutazioni. Tuttavia, sono quasi sempre diverse da un paziente all'altro, anche per lo stesso tipo di tumore. Da qui la necessità di tecnologie agili per adattarsi ad ogni tumore, cioè un vaccino per ogni paziente. Questo può essere fatto molto rapidamente con il metodo dell'RNA messaggero."

Questi vaccini sono quindi "personalizzati", a differenza dei vaccini Covid-19 che sono "generici", cioè identici per ogni paziente. "Nel caso della SARS-CoV-2, prendiamo di mira la proteina "Spike", che è sempre la stessa, perché il virus è fondamentalmente lo stesso in tutti. Mentre nel cancro, miriamo a mutazioni in diverse proteine. Si tratta quindi di fornire un trattamento su misura per ogni paziente".

Sono in corso studi clinici per testare i vaccini a RNA messaggero anti-cancro. Ne esistono due versioni. In primo luogo, i vaccini "generici" a RNA messaggero: "Ci si vaccina contro le proteine che sono espresse frequentemente nel cancro", spiega Steve Pascolo, "per esempio, certe proteine espresse nell'embrione che non sono più utilizzate da adulto, ma che sono utilizzate da alcuni tumori." Poi vi sono i vaccini individualizzati a RNA messaggero: "Si vaccina contro le mutazioni specificamente identificate nel cancro di un paziente. Ogni paziente riceve il suo vaccino unico." È anche possibile combinare i due approcci, generico e individualizzato.

Olivier Michielin è molto cauto: "Siamo ancora lontani da un'efficacia che ci permetterebbe di annunciare risposte tumorali in una certa percentuale di pazienti. Attualmente non rappresenta un'opzione nel nostro arsenale quotidiano contro il cancro. Al CHUV, i prodotti commerciali di BioNTech e Moderna non sono attualmente in studi clinici, ma abbiamo altre strategie in sviluppo. Il professor Coukos lavora in particolare sui linfociti che vengono reiniettati nel paziente. Questo è un altro modo per creare immunità contro il cancro e potrebbe essere sinergico con i vaccini a RNA messaggero."

"Le prove per i vaccini individualizzati contro il cancro a RNA messaggero sono in fase 2 alla BioNTech", annuncia Steve Pascolo. Prima di concedere che è "sempre difficile prevedere l'esito di queste cose e quanto tempo ci vorrà per convalidare. Ciò non dipende soltanto dalla scienza." Egli elenca anche una serie di incertezze: "Come può uno studio clinico convalidare i vaccini individualizzati? Cosa vorranno le autorità regolatorie come risultato? Le compagnie di assicurazione rimborseranno questi tipi di vaccini? Diciamo che se tutto va bene potremmo avere l'approvazione di questi vaccini nel 2023. Ma potrà volerci più tempo."

Olivier Michielin ritiene che, a lungo termine, potrebbe nascere un vaccino RNA contro un gran numero di tipi di cancro. "Ma i tumori che hanno poche mutazioni non sono probabilmente buoni candidati; penso al pancreas, al cervello e forse ad alcuni sarcomi. Sappiamo tuttavia che bastano poche mutazioni per costruire una risposta immunitaria, quindi in teoria tutto è possibile."

"Logicamente", conferma Steve Pascolo, "lo sviluppo del vaccino e gli studi clinici sono condotti spesso sui tumori che sono sensibili alla risposta immunitaria - melanoma, tumori del seno e della vescica - e molto poco per il cancro del pancreas. Qui, sono necessarie ulteriori ricerche per risolvere i problemi." E questo è un bene: "Ciò che funziona non interessa a un ricercatore. Ci vorranno dieci anni, venti, o forse mille, ma ci arriveremo."

Per Steve Pascolo, per ogni malattia c'è una soluzione, almeno in teoria, basata sull'RNA messaggero. "L'RNA messaggero è così flessibile che può codificare qualsiasi proteina." Tutte le speranze sono quindi permesse nella medicina rigenerativa: "Saremo in grado di rigenerare un tessuto, un muscolo della pelle, un neurone." Per non parlare di "tutti i vecchi trattamenti che possono essere sostituiti dall'RNA, come i vecchi vaccini."

Sono state prese in considerazione anche applicazioni più futili: "Sono state fatte prove precliniche con l'RNA messaggero che codifica l'elastina, che il nostro corpo produce essenzialmente solo fino alla tarda adolescenza e che permette alla nostra pelle di essere elastica. Con l'RNA, si può restituire l'elastina alla pelle." Non solo: "C'è anche molta speranza per le malattie degli occhi, dei polmoni e del cervello. Naturalmente, non bisogna dare false speranze. Non troveremo soluzioni l'anno prossimo per sconfiggere l'Alzheimer o il Parkinson, ma le soluzioni teoriche esistono grazie all'RNA messaggero."

Il 19 agosto, Moderna ha iniziato una sperimentazione clinica di due candidati vaccini a RNA messaggero contro l'HIV, il virus dell'AIDS. Durante questa fase 1, i due prodotti sono testati su 56 volontari adulti, con l'obiettivo di osservare la loro sicurezza e le prime risposte immunitarie. Secondo Moderna, questa prima fase non sarà completata fino al 2023. In breve, sarà una questione di pazienza.