Die Revolution der Boten-RNA

Bis zum letzten Jahr hatte niemand von ihr gehört, oder fast niemand, und nun scheint das Schicksal der Welt von ihr abzuhängen: der Boten-RNA. Das natürliche Molekül, das synthetisch reproduziert wird, um einen neuartigen Impfstoff herzustellen, revolutioniert die Medizin. Wie wir wissen, besteht die Aufgabe der RNA (Ribonukleinsäure) in ihrem natürlichen Zustand darin, unsere Zellen mit Informationen zu versorgen, die ihr Funktionieren ermöglichen. Im Fall von Covid-19 zielt die synthetische Boten-RNA auf ein bestimmtes Protein des Virus ab, das es ihm ermöglicht, in den Körper einzudringen.

Zusätzlich zu den bereits verfügbaren Covid-Impfstoffen werden derzeit fortgeschrittene klinische Studien für Krebsimpfstoffe durchgeführt. Es sind auch andere Anwendungen vorgesehen, die - zumindest theoretisch - unbegrenzt therapeutisch genutzt werden können. Steve Pascolo, Immunologe und Pionier der Boten-RNA-Forschung, und Olivier Michielin, Onkologe am CHUV und Professor an der Universität Lausanne (UNIL), geben Auskunft.

Steve Pascolo, Immunologe und Forscher an der Universität Zürich, arbeitet seit mehr als zwanzig Jahren an der Boten-RNA-Impfstofftechnik. Auf die Frage, warum es erst der Covid-Krise bedurfte, um diese medizinische Revolution aus dem Schatten zu holen, antwortete er ohne zu zögern: «Wegen der Vorurteile der medizinischen und wissenschaftlichen Gemeinschaft über die Instabilität dieses Moleküls. Sie ging nicht davon aus, dass man aus etwas so Unbeständigem ein Medikament machen kann. Zwanzig Jahre lang wurden alle meine Anträge auf Finanzierung abgelehnt. Zwischen 2010 und 2012 habe ich sogar meinen Job im Spital in Zürich verloren. Man wollte nicht einmal die Ergebnisse sehen, die ich erzielte.»

In den letzten zwanzig Jahren wurde daran gearbeitet, die Stabilität der synthetischen RNA im Körper zu verbessern, indem man verstand, wie sie von Enzymen zerstört wird, und indem man ihre Formel etwas veränderte, so dass sie von Enzymen nicht so leicht erkannt wird. «Und wir haben es geschafft. Anstatt wie bei den vor zwanzig Jahren getesteten Impfstoffen einige Stunden im Körper zu verbleiben, hält sie sich heute einige Tage lang. Sie ist immer noch instabil, aber die Tatsache, dass sie am Schluss vollständig zerstört wird, ist ein sehr wichtiges Sicherheitskriterium.»

Die andere Lösung zur Verbesserung der RNA-Instabilität setzte bei Art und Weise an, wie sie im Körper transportiert wird. Professor Olivier Michielin, Leiter des Zentrums für Präzisionsonkologie am CHUV, erklärte: «Die Idee war, die RNA in die richtigen Zellen zu bringen, ohne dass sie abgebaut wird. Um sie vor den Enzymen zu schützen, ist sie in eine Art kleine Tröpfchen, Nanopartikel, eingewickelt, die sie schützen. Diese Verpackungstechnologie ist revolutionär.» So entstehen Impfstoffe, die heute viel wirksamer sind als die der ersten Versuche.

«Die RNA ist ein Vermittler zwischen dem genetischen Gepäck, also der DNA, und dem, was zum Aufbau der Immunantwort verwendet wird, nämlich den Proteinen», erklärte Olivier Michielin. Die RNA als solche hat entgegen den Behauptungen nicht die Fähigkeit, die DNA zu verändern. Diese Impfstoffe haben sich als äusserst sicher erwiesen, wie die Zahlen zur Toxizität und zu den Nebenwirkungen zeigen. «Alle Medikamente haben Nebenwirkungen. Die Nebenwirkungen der RNA-Impfstoffe sind angesichts des aussergewöhnlich guten Kosten-Nutzen-Verhältnisses absolut gerechtfertigt.»

Steve Pascolo wurde sogar noch deutlicher: «Die Menschen müssen bedenken, dass die Boten-RNA überall in ihrem Körper, in jeder Zelle, vorhanden ist, weil sie der Bote zwischen der DNA und den Proteinen ist. Jede unserer Zellen funktioniert, indem sie ständig Boten-RNA produziert. Alle Lebewesen arbeiten mit Boten-RNA, Sie essen sie jeden Tag in Ihrem Salat, Sie atmen sie ständig ein, da sie in den Partikeln in der Luft enthalten ist.»

Der Forscher führte ein weiteres Argument an: «Masern-, Mumps- und Rötelnimpfstoffe sind Boten-RNA-Impfstoffe. Natürliche RNA allerdings. Für die neuen Impfstoffe hingegen wird die RNA synthetisch hergestellt, was viel sauberer und sicherer ist. Das Gespritze wird sehr schnell vollständig aus dem Körper ausgeschieden.»

Eine der grössten Bedenken der Öffentlichkeit ist: Können wir Impfstoffen vertrauen, die so schnell entwickelt wurden? Olivier Michielin beruhigte: «Als Covid-19 aufgetaucht ist, wurde diese Technologie bereits für personalisierte Impfstoffe in der Onkologie eingesetzt. Dadurch konnten diese Impfstoffe in Rekordzeit an eine andere Krankheit angepasst werden.»

Jahrelange Forschung in der Onkologie hat zur blitzartigen Entwicklung von RNA-Impfstoffen gegen Covid-19 geführt. Olivier Michielin berichtete: «Covid-19 hat es ermöglicht, die Wirksamkeit dieser Impfstoffe zu überprüfen, die noch nie in diesem Umfang eingesetzt wurden. Das erworbene klinische Fachwissen und die zur Verfügung gestellten enormen finanziellen Mittel werden ein starkes Comeback in der Onkologie ermöglichen. BioNTech und Moderna nehmen ihre laufenden Versuche wieder auf. Dieses Mal aber mit einer validierten Technologie in sehr grossem Massstab und mit noch nie dagewesenen finanziellen Ressourcen.»

Steve Pascolo bestätigte diesen aussergewöhnlichen Schub durch die Pandemie, der zu massiven Investitionen in die Nutzung von Boten-RNA geführt hat: «Nicht nur in Form von Impfstoffen, sondern auch in Form von Therapien. Dies wird die Forschung anregen und Behandlungen ermöglichen.» Neben Impfstoffen gegen Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind eine Reihe von Therapieversuchen bereits weit fortgeschritten: «Moderna führt zum Beispiel klinische Versuche zur Regeneration von Blutgefässen im Herzen nach einem Herzinfarkt durch.»

«Die besten Ziele für den Aufbau einer Immunität gegen den Tumor», erklärte Olivier Michielin, «sind in der Tat seine Mutationen. Um aggressiv zu werden, muss der Tumor Mutationen in seinem Genom verankern. Ziel ist es, die Immunantwort gegen diese Mutationen zu verstärken. Sie sind jedoch fast immer von Patient zu Patient unterschiedlich, selbst bei der gleichen Tumorart. Daher werden flexible Technologien benötigt, die sich an jeden Tumor anpassen, d.h. wir brauchen einen Impfstoff für jeden Patienten. Dies wird mit der Boten-RNA-Methode sehr schnell möglich.»

Diese Impfstoffe sind also «personalisiert», im Gegensatz zu den Covid-19-Impfstoffen, die «generisch» sind, d.h. für jeden Patienten gleich. «Im Fall von SARS-CoV-2 zielen wir auf das «Spike»-Protein ab, das immer gleich ist, weil das Virus im Grunde bei allen gleich ist. Bei Krebs hingegen zielen wir auf Mutationen in verschiedenen Proteinen ab. Es geht also darum, für jeden Patienten eine massgeschneiderte Behandlung anzubieten.»

Derzeit laufen klinische Versuche zur Erprobung von Botenstoff-RNA-Impfstoffen gegen Krebs. Es gibt sie in zwei Arten. Erstens «generische» Boten-RNA-Impfstoffe: «Man impft gegen Proteine, die bei Krebs häufig exprimiert werden», sagte Steve Pascolo, «zum Beispiel bestimmte Proteine, die im Embryo exprimiert werden und im Erwachsenenalter nicht mehr gebraucht werden, die aber von einigen Tumoren verwendet werden.» Dann individualisierte Boten-RNA-Impfstoffe: «Man impft gegen Mutationen, die im speziellen Krebs eines Patienten identifiziert wurden. Jeder Patient erhält seinen eigenen, individuellen Impfstoff.» Es ist auch möglich, beide Ansätze, den generischen und den individualisierten, zu kombinieren.

Olivier Michielin äusserte sich sehr vorsichtig: «Wir sind noch weit von einer Wirksamkeit entfernt, bei der wir bei einem bestimmten Prozentsatz der Patienten ein Ansprechen des Tumors vermelden könnten. Die Therapie ist derzeit keine Option in unserem täglichen Arsenal gegen den Krebs. Beim CHUV befinden sich die kommerziellen Produkte von BioNTech und Moderna derzeit nicht in der klinischen Erprobung, aber wir haben andere Strategien in der Entwicklung.» Professor Coukos arbeitet insbesondere an Lymphozyten, die dem Patienten wieder injiziert werden. Dies ist ein weiterer Weg, um eine Immunität gegen Krebs zu schaffen und könnte Synergieeffekte mit Boten-RNA-Impfstoffen bilden.

«Bei BioNTech befinden sich die Versuche für individualisierte Boten-RNA-Krebsimpfstoffe in Phase 2», sagte Steve Pascolo. Doch er räumte ein, dass es «immer schwierig ist, das Ergebnis dieser Entwicklungen und den Zeitraum bis zur Validierung vorauszusagen. Dies hängt nicht nur von der Wissenschaft ab.» Er nannte eine Reihe von Unsicherheiten: «Wie können in einer klinischen Studie individualisierte Impfstoffe validiert werden? Was werden die Regulierungsbehörden als Ergebnis fordern? Werden diese Arten von Impfstoffen von den Versicherungen erstattet? Wenn alles gut geht, könnten wir 2023 die Zulassung für diese Impfstoffe erhalten. Aber es kann auch länger dauern.»

Olivier Michielin glaubt, dass es langfristig einen RNA-Impfstoff gegen eine Vielzahl von Krebsarten geben könnte. «Aber Krebsarten, die nur wenige Mutationen aufweisen, sind wahrscheinlich keine guten Kandidaten. Ich denke da an Bauchspeicheldrüsenkrebs, Gehirntumore und vielleicht einige Sarkome. Aber wir wissen, dass es nur ein paar Mutationen braucht, um eine Immunreaktion aufzubauen. Deshalb ist theoretisch alles möglich.»

Laut Steve Pascolo ist es logisch, «dass die Entwicklung von Impfstoffen und die klinischen Versuche sehr stark auf Krebsarten ausgerichtet sind, die empfindlich auf die Immunreaktion reagieren - Melanom, Brust- und Blasenkrebs - und kaum auf Bauchspeicheldrüsenkrebs. Hier ist weitere Forschung erforderlich, um Lösungen zu finden.» Und das ist gut so: «Was bereits funktioniert, interessiert Forschende nicht. Es wird zehn, zwanzig oder vielleicht tausend Jahre dauern, aber wir werden es schaffen.»

Für Steve Pascolo gibt es, zumindest theoretisch, für jede Krankheit eine Lösung, die auf Boten-RNA basiert. «Die Messenger-RNA ist so flexibel, dass sie für jedes beliebige Protein kodieren kann.» In der regenerativen Medizin sind daher alle Hoffnungen erlaubt: «Wir werden in der Lage sein, ein Gewebe, einen Hautmuskel, ein Neuron zu regenerieren.» Ganz zu schweigen von «all den alten Behandlungen, die durch RNA ersetzt werden können, wie die alten Impfstoffe».

Es werden auch weniger dringliche Anwendungen erwogen: «Es wurden vorklinische Versuche mit Boten-RNA durchgeführt, die für Elastin kodiert, das unser Körper im Grunde nur bis zum späten Teenageralter produziert und das unserer Haut ihre Elastizität verleiht. Mit RNA kann man das Elastin in der Haut wiederherstellen.» Und nicht nur das: «Auch bei Augen-, Lungen- und Hirnerkrankungen haben wir hohe Erwartungen. Natürlich sollte man sich keine falschen Hoffnungen machen. Wir werden im nächsten Jahr keine Lösungen für die Bekämpfung von Alzheimer oder Parkinson finden, aber dank der Boten-RNA gibt es zumindest theoretische Lösungen.»

Am 19. August startete Moderna eine klinische Studie mit zwei Boten-RNA-Impfstoffkandidaten gegen HIV, das AIDS-Virus. In dieser Phase 1 werden die beiden Produkte an 56 erwachsenen Freiwilligen getestet, um ihre Sicherheit und die ersten Immunreaktionen zu beobachten. Nach Angaben von Moderna wird diese erste Phase nicht vor 2023 abgeschlossen sein. Allerdings ist Geduld gefragt.